Лечение болезни Паркинсона в Санкт - Петербурге

Болезнь Паркинсона (БП) - это тип хронического прогрессирующего заболевания нервной системы с потерей дофамин - продуцирующих нейронов. Это второе по распространенности нейродегенеративное заболевание во всем мире после болезни Альцгеймера, и растет более быстрыми темпами. [1] по оценкам, 6,1 миллиона человек во всем мире имели диагноз БП в 2016 году. [1] примерно 930 000 человек будут жить с диагнозом БП в Соединенных Штатах в 2020 году. [2] в Китае БП представляет собой серьезное бремя для общественного здравоохранения, затрагивая примерно 1,7% населения старше 65 лет. [3]

Пациенты с БП часто страдают от двигательных симптомов, включая ригидность, брадикинезию, тремор, нарушение равновесия, а также немоторных симптомов, таких как нарушение сна, тревога, депрессия, когнитивный дефицит. [4] Эти симптомы ухудшаются с течением времени, становясь достаточно серьезными, чтобы нарушать повседневную деятельность, что требует помощи опекунов. Несмотря на то, что современные методы лечения могут облегчить симптомы, существует мало методов, которые могут замедлить или остановить ухудшение состояния клеток мозга. Поскольку дофаминергические нейроны деградируют, а уровень дофамина в стриатуме снижается, симптомы могут ухудшиться.

Существует прямой и двунаправленный канал связи между кишечником и мозгом, называемый осью микробиота-кишечник-мозг, которая включает в себя связь между кишечной и центральной нервной системами. Дисбалансы в микробиоте кишечника способствуют измененным взаимодействиям хозяина и микробиоты, которые опосредуют прогрессирование многих неврологических заболеваний, включая депрессию, аутизм, БП и т. д. [6] Было сообщено, что микробиота кишечника у больных БП значительно отличается от таковой у здоровых людей. [7–9] Кроме того, недавнее исследование показало, что патогенный а-синуклеин может распространяться в мозг по блуждающему нерву. [10] результаты этих исследований дают основу для лечения БП путем направленного воздействия на кишечник.

Манипуляции с микробиотой кишечника для воздействия на здоровье в последнее время получили большее внимание у людей с помощью таких процедур, как трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ). [11] ТФМ относится к инфузии фекальной суспензии от здорового донора в кишечник пациента для восстановления здоровой микробиоты и лечения болезни. [12] ТФМ может изменять микробиоту кишечника более качественно по сравнению с диетотерапией или лечением пробиотиками. ТФМ - это новая стратегия лечения различных заболеваний кишечника, связанных с дисбактериозом, таких как инфекция Clostridium difficile (CDI) [11,13] и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) [14-16] с удовлетворительными результатами. В отчете о случае было показано, что ТФМ улучшает симптомы БП. [17] однако ТФМ не уделяется достаточного внимания клиницистами и в настоящее время отсутствует системное исследование. Насколько нам известно, ни одно исследование еще не установило эффективность и безопасность ТФМ у пациентов с БП.

В исследование были включены все пациенты, получавшие ТФМ по поводу БП в период с сентября 2017 года по март 2019 года. До участия в исследовании от всех пациентов было получено информированное согласие в письменной форме. Протокол исследования соответствует этическим руководящим принципам Хельсинкской декларации 1975 года, что нашло отражение в одобрении этическим обзорным советом дочерней Народной больницы Хуайань № 1 Нанкинского медицинского университета. Характеристики пациента и исходное состояние были тщательно оценены перед ТФМ.

Все пациенты, участвующие в исследовании не были удовлетворены результатами заместительной лекарственной терапии. Здоровые доноры (в возрасте от 18 до 24 лет) отбирались из числа неродственных пациентов и тщательно фильтровались по следующим критериям исключения: анамнез употребления лекарств (например, антибиотиков, слабительных в течение последних 3 месяцев; предшествующее применение иммуномодуляторов или химиотерапии) и анамнез заболеваний (например, инфекционных заболеваний, ожирения, диабета, ВЗК, синдрома раздраженного кишечника, хронической диареи, запоров или аутоиммунных заболеваний, а также любых других заболеваний или состояний, связанных с нарушением микробиоты кишечника).

Кроме того, все доноры проходили лабораторные исследования, такие как общий анализ крови, биохимические анализы, показатели, связанные с гепатитом, ВИЧ, сифилис и анализ кала.

Фекальная микробиота от доноров была очищена и выделена в нашей лаборатории. В этом исследовании приняли участие пять китайских доноров Хань со средним возрастом 22 года, в том числе 3 мужчины и 2 женщины. Не было четкой селективности между донорами и пациентами с БП до ТФМ, что означает, что выбор донора был случайным. Процесс очистки фекальной микробиоты включает в себя перемешивание, смешивание, поэтапную фильтрацию и ресуспендирование в лаборатории. [18] Затем очищенную суспензию фекальной микробиоты в короткие сроки пересаживали в кишечник пациента. Время между выделением фекалий и их трансплантацией в кишечник пациента с БП составляло менее одного часа. Это означает, что мы используем свежую фекальную микробиоту для лечения пациентов с БП. Для трансплантации микробиоты были приняты два пути доставки, один из которых был ободочным путем, когда суспензия фекальной микробиоты была пересажена в восходящую толстую кишку пациента с помощью колоноскопии (пациент № 1-10, названная "группа фмт толстой кишки"), а другой-назоинтестинальный путь, по которому суспензию пересаживали в тощую кишку через назо-тощую трубку (пациент № 11-15, названный"группа фмт носоинтестинальной кишки"). Все пациенты продолжали принимать предыдущее лекарство до ТФМ и в последующие 3 месяца после ТФМ.

Три месяца после ТФМ были установленным периодом наблюдения. В этот период лечение препаратом было таким же, как и до ТФМ. Любое лечение, которое может повлиять на симптомы БП, не было разрешено, если только пациент не попросил отказаться от исследования. Три пациента отказались продолжать наблюдение из-за неудовлетворительной эффективности после 1 месяца лечения ТФМ. Таким образом, все пациенты (15 пациентов с БП) завершили 1-месячное наблюдение, но только 12 пациентов завершили 3-месячное наблюдение после ТФМ. После третьего месяца ТФМ за пациентами было проведено дальнейшее наблюдение. Если пациенты не были удовлетворены эффективностью ТФМ, им разрешалось в любое время в течение длительного периода наблюдения (3-24 месяца) менять лечебные препараты или проводить операцию глубокой стимуляции головного мозга (ДБС). Удовлетворенность собой была отмечена как "зеленая", в то время как неудовлетворенность была" серой" на рисунке 1.

Эффективность оценивали по шкале баллов через 1 месяц и 3 месяца после ФМТ. Двигательные симптомы оценивались с использованием унифицированной шкалы оценки ПД III (UPDRS-III) в состоянии on. Качество сна оценивали с помощью Питтсбургского индекса качества сна (PSQI), а качество жизни-с помощью опросника PD 39-items (PDQ-39). Тревожность и депрессию оценивали с помощью гамильтоновой шкалы тревожности (HAMA) и Гамильтоновой шкалы депрессии (HAMD). Самоудовлетворенность в ходе длительного наблюдения не оценивалась по шкале баллов. Самоудовлетворение опиралось на субъективную оценку пациентом эффективности ФМТ. Все неблагоприятные события (AEs) были зарегистрированы после FMT. Интенсивность AEs классифицировалась как легкая, умеренная, тяжелая или инвалидизирующая. Он был описан с использованием общих терминологических критериев для неблагоприятных событий (CTCAE версии 4.0).

Данные анализировались с помощью SPSS 23.0. Анализы включали парный T -тест Стьюдента. При каждом тестировании вычислялось значение P с двумя хвостами. P значения 0,5 были признаны значимыми.

В общей сложности 15 пациентов с БП получали лечение ТФМ, 11 мужчин и 4 женщины. Средний возраст-61 год. Состояние пациента было тщательно оценено, включая продолжительность заболевания, классификацию по Хен-Яру, лечебные препараты и эквивалентную суточную дозу леводопы. Средняя продолжительность заболевания составила 4 года, а средняя классификация Hoehn-Yahr-3 года. Препараты для лечения БП включали Мадопар, Трастал, Амантадин, Прамипексол, Энтакапон, Перибедил, Селегилин и Разагилин. Эквивалентная суточная доза леводопы для каждого пациента была рассчитана и представлена в Таблице 1 .

Моторные и немоторные симптомы оценивались по шкале баллов в течение 3-месячного наблюдения ( рис. 2 ). Оценка PSQI, HAMD, HAMA, PDQ-39, NMSQ и UPDRS-III достоверно снизилась через 1 месяц после ТФМ (P 05) ( Таблица 2 ). Три пациента отказались продолжать наблюдение после 1 месяца ТФМ. Таким образом, только 12 пациентов были прослежены и оценены через 3 месяца ( табл. 3 ). Средний балл UPDRS-III снизился с 41,75 до ТФМ до 24,00 через 3 месяца после ТФМ. Качество сна и жизни улучшилось после лечения ТФМ, при этом снизился балл PSQI (12,41 против 8,16) и балл PDQ-39 (52,16 против 25,91). Кроме того, тревога и депрессия также были частично облегчены, со значительным снижением баллов HAMA (21,08 против 9,58) и HAMD (22,41 против 10,08).

Из этих 15 пациентов 10 получали ТФМ по колоноскопическому пути (ободочнокишечная ТФМ), а 5-по назо-тощекишечной трубке (назоинтестинальная ТФМ). Ободочнокишечная ТФМ значительно снижала балл PSQI, HAMD, HAMA, PDQ-39, NMSQ и UPDRS-III через 1 месяц после ТФМ (P 05)
( Таблица 4 ). Однако назоинтестинальная ТФМ не имела существенного улучшения, хотя оценка UPDRS-III несколько снизилась (40,20 против 38,20)
( табл.5 ).

Среди всех пациентов у 5 пациентов развилась ТФМ - ассоциированная аэп в течение одной недели после ТФМ ( табл.1 ). Эти аэп были легкими и самоограничивающимися, включая диарею (2 пациента), боль в животе (2 пациента) и метеоризм (1 пациент). Во время длительного наблюдения серьезных АЭ не наблюдалось. В ходе расширенной последующей деятельности не было сообщено о каких-либо связанных с ДРМ АЭ.

В этом исследовании ТФМ значительно снижал балл PSQI, HAMD, HAMA, PDQ-39, NMSQ, UPDRS III через 1 и 3 месяца после лечения ТФМ по поводу БП. По сравнению с ТФМ через назоинтестинальную трубку эффективность ТФМ через колоноскопию была более удовлетворительной. Два пациента удовлетворены результатами, которые длятся более 24 месяцев. И наоборот, эффект ТФМ через назоинтестинальную трубку был неудовлетворительным, особенно при немоторных симптомах. Общая безопасность ТФМ оказалась приемлемой. Только в 5 случаях наблюдались побочные эффекты, включая диарею, боли в животе и метеоризм. Эти расстройства были слабыми и прошли без лечения. В течение этого периода никаких серьезных побочных эффектов не было обнаружено.

Тревога, депрессия и нарушения сна являются общими немоторными симптомами БП и могут предшествовать моторным проявлениям. Нейродегенеративные изменения присутствуют в частях ретикулярного ядра ствола головного мозга и лимбической системы до того, как моторные цепи поражаются до такой степени, что вызывают моторные симптомы. [19] В настоящем исследовании ТФМ значительно улучшил тревожность пациентов (Hama score), депрессию (HAMD score) и качество сна (PSQI score). Этот терапевтический эффект отражен только в группе ТФМ толстой кишки. В отличие от этого, ТФМ через назоинтестинальную трубку не показал значительного снижения показателей HAMA, HAMD и PSQI. Как и следовало ожидать, оценка немоторных симптомов (NMSQ) значительно снизилась после ТФМ, и только в группе ТФМ толстой кишки наблюдался эффект улучшения. Ось микробиота-кишечник-мозг опосредует ассоциацию между расстройством кишечной микробиоты и БП. Поврежденный кишечный барьер вызывает системное воспаление, которое приводит к нейровоспалению с изменением когнитивных функций, поведения и стресса при БП. [20] На данном этапе основной механизм действия ТФМ для лечения БП неизвестен. Микробиота кишечника и ее метаболиты могут регулировать нейровоспаление. [21,22] следует отметить предположение, что ТФМ изменяет кишечную микробиологию и ее метаболиты, оптимизируя структуру кишечной микробиоты, а затем улучшает немоторные симптомы БП. [23,24]

ТФМ показал высокую эффективность в лечении Clostridium difficile-ассоциированной инфекции (CDI) и стал рекомендуемым методом лечения устойчивой к антибактериальной терапии CDI. [25] независимо от способа трансплантации микробиоты существует удовлетворительная скорость излечения. [26] но при ВЗК путь трансплантации микробиоты может влиять на эффективность ТФМ. [14,15] как сообщили Ding et al, колоноскопическая ТФМ может быть более эффективной при Язвенном колите. [14] В нашем исследовании колоноскопическая ТФМ показала лучший терапевтический эффект, чем назоинтестинальная ТФМ при БП. Колонизация микробиоты в кишечнике может быть фактором, влияющим на эффективность. Фекальная микробиота доноров в основном представляет собой микробиоту толстой кишки. Поэтому донорская микробиота теоретически должна быть колонизирована в толстой кишке пациента больше всего, а не в его тонком кишечнике. Назоинтестинальная ТФМ трансплантация донорской микробиоты в тощую кишку реципиента недостаточно эффективна всвязи с тем, что щелочная среда тонкой кишки частично препятствует колонизации микробиоты, что приводит к снижению функциональной микробиоты в толстой кишке реципиента. Это может быть причиной того, что назоинтестинальная ТФМ не достигла удовлетворительных результатов. На самом деле, неясно, какой вид микробиоты может улучшить симптомы БП. В дальнейших исследованиях необходимо выявить ключевую составляющую микробиоты для лечения БП и ее искусственное культивирование in vitro поможет создать пробиотики для лечения болезни Паркинсона.

Безопасность ТФМ при лечении БП вызывает озабоченность. ТФМ не лишен рисков. [27] в работе IBD Дин и Ван сообщили о долгосрочной оценке безопасности ТФМ при лечении ВЗК. [14,15] Оба реальных исследования показали, что возникновение побочных эффектов было связано с методом подготовки фекальной микробиоты. Очищение фекальной микробиоты системой GenFMTer значительно уменьшило частоту побочных эффектов без уменьшения лечебного эффекта. Строгий скрининг доноров, правильный отбор реципиентов, трансплантация промытой микробиоты (ВМТ) и стандартизированные процедуры трансплантации могут снизить риск развития побочных эффектов. [28] в нашем исследовании 15 пациентов с БП получали ТФМ, а у 4 пациентов развились побочные эффекты с диареей, болью в животе и вздутием живота. Эти побочные эффекты были слабыми и пациенты выздоровели самостоятельно без дополнительного лечения.

В этом исследовании есть некоторые ограничения. Во-первых, это исследование является самоконтролируемым исследованием до и после лечения ТФМ. Отсутствуют плацебо-контролируемые участники в качестве рандомизированного контроля. Во-вторых, это предварительное исследование с несколькими случаями. Было включено 15 пациентов с БП, и только 5 пациентов получили назоинтестинальную ТФМ. В-третьих, определенный период наблюдения является коротким. После 3 месяцев лечения ТФМ пациентам было разрешено изменить свои лекарства, если они чувствуют, что ТФМ не эффективен. В-четвертых, мы сосредоточились на клинической эффективности и безопасности ТФМ при БП, но не анализировали состав кишечной микробиоты и факторы воспаления крови. Хотя существуют некоторые ограничения, предварительное исследование подтверждает потенциальную клиническую ценность ТФМ при БП. В будущем мы разработаем плацебо-рандомизированное контролируемое исследование для дальнейшего изучения эффективности и безопасности ТФМ.

В заключение следует отметить, что результаты этого предварительного исследования показывают, что ТФМ может облегчить моторные и немоторные симптомы с приемлемой безопасностью при БП. По сравнению с назоинтестинальной ТФМ, толстокишкечный путь доставки донорского материала более эффективен и может стать новым вариантом лечения БП.